Alcune delle attività di ricerca della Sezione di Immunodiagnostica e Patologia Molecolare, coordinate dalla Prof.ssa Muraro, sono orientate allo studio dei meccanismi alla base della trasformazione neoplastica di cellule tiroidee, con particolare riferimento al ruolo svolto sia da fattori stimolatori della proliferazione come l’Epidermal Growth Factor (EGF), che da fattori inibitori, come il Transforming Growth Factor-beta (TGF-b).
Il TGF-b e l’EGF sono importanti regolatori fisiologici della proliferazione e della differenziazione della cellula tiroidea. Cellule normali epiteliali di tiroide in cultura sono inibite dal TGF-b che le rallenta nella fase G1 del ciclo cellulare; invece linee cellulari di tiroide trasformate sono resistenti all’effetto inibitorio della proliferazione esercitato da questo fattore. La perdita della risposta al TGF-b può essere dovuta ad una ridotta espressione dei recettori del TGF-b o ad alterazioni a carico di geni che controllano il meccanismo di segnale indotto dal TGF-b. Tuttavia, nei tumori tiroidei si osserva un complesso pattern di alterazioni che avvengono durante il processo di trasformazione e progressione. In particolare, oltre a modificazioni nel segnale del TGF-b, sono state identificate anomalie nel segnale di trasduzione indotto dai fattori di crescita EGF-like e dai rispettivi recettori tirosino-chinasici ErbB. Da un punto di vista funzionale, il segnale mediato dai recettori ErbB porta ad una crescita autonoma delle cellule neoplastiche mentre il TGF-b ha un duplice ruolo: nelle fasi pre-neoplastiche si comporta da inibitore della proliferazione e nelle fasi avanzate funge da promotore tumorale aumentando la capacità invasiva, inibendo il sistema immunitario e stimolando l’angiogenesi. Pertanto, il comportamento pleiotropico del TGF-b1 è probabilmente il risultato dell’interazione con molteplici meccanismi di segnale. Il nostro obiettivo è di analizzare la risposta indotta dal sistema EGF/ErbB per valutare se esistano interazioni di segnale con il TGF-b e capire come il ruolo di fattore inibitorio e pro-apoptotico del TGF-b sia perso nei tumori. L’analisi dell’interazione tra i sistemi dell’EGF/ErbB e del TGF-b nei diversi stadi di differenziazione dei tumori tiroidei è indirizzata alla comprensione e, quindi, caratterizzazione, dei meccanismi intrinseci che regolano funzionalmente i due sistemi di segnale e che possano spiegare alcuni degli hallmarks delle cellule tumorali tiroidee.
Parallelamente le attività di ricerca sono focalizzate alla identificazione di nuovi target molecolari immunogenici nel carcinoma prostatico utilizzabili come vaccini in protocolli immunoterapeutici e/o come marcatori tumorali nella diagnostica. Infatti, la crescente incidenza di carcinoma prostatico dovuta, da un lato all’aumento dell’età media della popolazione e dall’altro all’introduzione dell’esame del PSA (Prostate Specific Antigen), rende necessaria la definizione di una diagnosi molecolare più accurata e di marker prognostici più mirati. Lo sviluppo del cancro della prostata e la progressione da epitelio normale a cancro androgeno-dipendente e, nelle fasi più avanzate, a cancro resistente agli androgeni, si basa su molteplici alterazioni nei meccanismi di segnale dovuti a fattori di crescita e corrispettivi recettori. In questo contesto, un ruolo chiave è svolto dall'attivazione costitutiva del recettore Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) appartenente alla famiglia dei recettori ErbB che si osserva frequentemente durante le fasi di progressione del carcinoma prostatico e che correla con il comportamento androgeno-resistente, dal momento che la sua espressione è trovata più elevata nelle forme androgeno-indipendente rispetto ai tumori prostatici primari androgeno-dipendenti. Dall'analisi di una library di cDNA derivata da un carcinoma prostatico abbiamo isolato un gene codificante una proteina zinc finger la cui espressione è stata valutata in cellule di carcinoma prostatico a diversa responsività agli androgeni e in una casistica di tumori prostatici. I risultati finora ottenuti suggeriscono l'esistenza ed il ruolo di un possibile cross talk tra il sistema EGF/EGFR e la zinc finger da noi identificata nel processo di trasformazione neoplastica della prostata.
Il TGF-b e l’EGF sono importanti regolatori fisiologici della proliferazione e della differenziazione della cellula tiroidea. Cellule normali epiteliali di tiroide in cultura sono inibite dal TGF-b che le rallenta nella fase G1 del ciclo cellulare; invece linee cellulari di tiroide trasformate sono resistenti all’effetto inibitorio della proliferazione esercitato da questo fattore. La perdita della risposta al TGF-b può essere dovuta ad una ridotta espressione dei recettori del TGF-b o ad alterazioni a carico di geni che controllano il meccanismo di segnale indotto dal TGF-b. Tuttavia, nei tumori tiroidei si osserva un complesso pattern di alterazioni che avvengono durante il processo di trasformazione e progressione. In particolare, oltre a modificazioni nel segnale del TGF-b, sono state identificate anomalie nel segnale di trasduzione indotto dai fattori di crescita EGF-like e dai rispettivi recettori tirosino-chinasici ErbB. Da un punto di vista funzionale, il segnale mediato dai recettori ErbB porta ad una crescita autonoma delle cellule neoplastiche mentre il TGF-b ha un duplice ruolo: nelle fasi pre-neoplastiche si comporta da inibitore della proliferazione e nelle fasi avanzate funge da promotore tumorale aumentando la capacità invasiva, inibendo il sistema immunitario e stimolando l’angiogenesi. Pertanto, il comportamento pleiotropico del TGF-b1 è probabilmente il risultato dell’interazione con molteplici meccanismi di segnale. Il nostro obiettivo è di analizzare la risposta indotta dal sistema EGF/ErbB per valutare se esistano interazioni di segnale con il TGF-b e capire come il ruolo di fattore inibitorio e pro-apoptotico del TGF-b sia perso nei tumori. L’analisi dell’interazione tra i sistemi dell’EGF/ErbB e del TGF-b nei diversi stadi di differenziazione dei tumori tiroidei è indirizzata alla comprensione e, quindi, caratterizzazione, dei meccanismi intrinseci che regolano funzionalmente i due sistemi di segnale e che possano spiegare alcuni degli hallmarks delle cellule tumorali tiroidee.
Parallelamente le attività di ricerca sono focalizzate alla identificazione di nuovi target molecolari immunogenici nel carcinoma prostatico utilizzabili come vaccini in protocolli immunoterapeutici e/o come marcatori tumorali nella diagnostica. Infatti, la crescente incidenza di carcinoma prostatico dovuta, da un lato all’aumento dell’età media della popolazione e dall’altro all’introduzione dell’esame del PSA (Prostate Specific Antigen), rende necessaria la definizione di una diagnosi molecolare più accurata e di marker prognostici più mirati. Lo sviluppo del cancro della prostata e la progressione da epitelio normale a cancro androgeno-dipendente e, nelle fasi più avanzate, a cancro resistente agli androgeni, si basa su molteplici alterazioni nei meccanismi di segnale dovuti a fattori di crescita e corrispettivi recettori. In questo contesto, un ruolo chiave è svolto dall'attivazione costitutiva del recettore Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) appartenente alla famiglia dei recettori ErbB che si osserva frequentemente durante le fasi di progressione del carcinoma prostatico e che correla con il comportamento androgeno-resistente, dal momento che la sua espressione è trovata più elevata nelle forme androgeno-indipendente rispetto ai tumori prostatici primari androgeno-dipendenti. Dall'analisi di una library di cDNA derivata da un carcinoma prostatico abbiamo isolato un gene codificante una proteina zinc finger la cui espressione è stata valutata in cellule di carcinoma prostatico a diversa responsività agli androgeni e in una casistica di tumori prostatici. I risultati finora ottenuti suggeriscono l'esistenza ed il ruolo di un possibile cross talk tra il sistema EGF/EGFR e la zinc finger da noi identificata nel processo di trasformazione neoplastica della prostata.